De biologie van haarkleur en tekening in knaagdieren

Dr. Marcel AG van der Heyden


Variaties in haarkleur en tekening zijn enorm belangrijk in de fok van knaagdieren. De laatste honderd jaar is duidelijk geworden dat heel veel verschillende genen, ongeveer 130, de kleur en tekening van onze knaagdieren bepalen. Om beter te kunnen begrijpen hoe al die verschillende genfuncties kunnen leiden tot al die kleurtjes, is het van belang te weten wat de onderliggende biologische principes zijn. Het meeste hiervan is bekend geworden uit onderzoek aan muizen. Maar vrijwel alle kennis die hierbij is verworven, is ook toepasbaar op andere knaagdieren.

Melanine en de melanocyt

Een haar bestaat uit drie delen. In een lengtedoorsnede (afbeelding 1a) is te zien dat het buitenste deel bestaat uit de haarschubben. Daaronder bevindt zich de schors. Voornamelijk dit deel van de haar bevat het pigment, het zogenoemde melanine. In het centrale deel van de haar bevind zich het merg. De vorming en groei van de haar vindt plaats in het haarzakje (afbeelding 1b). Onderin dit haarzakje bevinden zich snel delende cellen waaruit de zogenaamde keratinocyten ontstaan. Deze cellen vormen het uiteindelijke keratine waaruit de haar bestaat. In het groeigebied bevinden zich ook de melanocyten. Deze grillig gevormde cellen maken het melanine, dat via hun uitlopers wordt overgedragen op de haarvormende keratinocyten.

De melanocyt is een gespecialiseerde cel die door zijn vorming van melanine de uiteindelijke haarkleur bepaalt. In dit artikel zal ik bespreken hoe de melanocyten worden gevormd, hoe ze op hun plaats in het lichaam terechtkomen, op welke wijze de kleurstoffen in speciale organellen van de melanocyt worden gemaakt en hoe deze kleurstoffen vervolgens worden overgebracht naar de haar om die zijn kleur te geven. Elk deelproces in deze lange weg wordt bepaald door een daarvoor toegerichte groep genen (tabel 1). Belangrijk om te weten is dat deze genen niet alleen bijdragen aan de vorming van haarkleur, maar ook andere functies in de cel hebben, waardoor bepaalde kleurmutaties gepaard kunnen gaan met andere, meer schadelijke, afwijkingen.

Afbeelding 1
Schematische weergave van de lengtedoorsnede van een haar (a) en het bijbehorende haarzakje (b). Onderin het haarzakje vindt de haargroei plaats en wordt in de melanocyt het pigment gevormd.

Het ontstaan van de melanocyt

Tijdens de vroege embryonale ontwikkeling vindt er op de rug een instulping plaats van de buitenste cellaag in het zich ontwikkelende embryo, gedurende een proces dat neurulatie wordt genoemd, waardoor een buisvormige structuur ontstaat (afbeelding 2). Door dit proces ontstaat de neurale buis, die later zal uitgroeien tot het centrale zenuwstelsel. Aan weerszijden van deze buis ontwikkelt zich een groep cellen die neurale lijstcellen worden genoemd. Deze cellen blijven niet allemaal op deze plaats, maar verspreiden zich door het zich ontwikkelende embryo. Uit deze neurale lijstcellen groeit later een aantal zeer belangrijke structuren. Bijvoorbeeld, grote delen van de schedel ontstaan uit deze neurale lijstcellen, maar ook cellen van het binnenoor vinden hun oorsprong in de neurale lijstcel. Ook alle melanocyten die de haren hun kleur geven, worden uit neurale lijstcellen gevormd, in deze fase melanoblasten genoemd, die naar de haarzakjes migreren. Mutaties in een aantal genen die bij deze neurale lijstvorming, neurale lijstcel ontwikkeling en migratie betrokken zijn behoren tot de klasse van "spotting genes". Het zal duidelijk zijn dat wanneer de melanoblasten niet goed op bepaalde plaatsen terecht kunnen komen, op deze plek later geen pigment kan worden gevormd, waardoor de haren wit blijven. Ook als de melanoblasten voortijdig doodgaan, of zich niet kunnen vermeerderen zullen witten plekken (vlekjes) ontstaan. Tabel 1 laat enkele genen zien die betrokken zijn bij deze processen. Een aantal hiervan zijn erg berucht. Zoals het Kit (W of white spotting) en Mitf gen. Het Kit gen codeert een eiwit dat een signaal van buiten de cel doorgeeft naar de celkern. In de celkern zal dan vervolgens het MITF transcriptiefactor eiwit de activiteit van een groot aantal andere genen reguleren. Sommige hiervan zijn betrokken bij het migreren van cellen, andere hebben een directe rol in de aanmaak van pigment. Hierdoor kunnen we begrijpen dat wanneer MITF, en andere genen voor soortgelijke processen, muteren er geen haarpigment meer kan ontstaan. Maar er kunnen ook ernstig genetische afwijkingen ontstaan, zoals kleine ogen en osteoporose, immers ook deze processen staan deels onder controle van het MITF eiwit. Sommige mutaties in Kit kunnen leiden tot afwijkingen in bloed- en geslachtscellen, want ook deze weefsels en organen zijn deels afhankelijk van goed functionerende neurale lijstcellen.

Afbeelding 2
Schematisch weergave van een dwarsdoorsnede van een embryo, ter hoogte van de rug, tijdens de vroege ontwikkeling. De vorming van melanocyten uit neurale lijstcellen die zich tijdens de ontwikkeling door het embryo bewegen, is weergegeven.

Het melanosoom

Wanneer de melanoblast uiteindelijk op de juiste plek in de huid terecht is gekomen en zich verder ontwikkelt ontstaat daar de pigment producerende cel die melanocyt wordt genoemd. De melanocyt is een gespecialiseerde cel die melanine kan vormen. Dit gebeurt in speciale blaasjes in de cel, de zogenoemde melanosomen (afbeelding 3). De aanmaak van zeer veel celeiwitten en het transport hiervan vindt plaats in allerlei typen blaasjes. Een goede vorming van al deze blaasjes is dan ook zeer belangrijk in het goed functioneren van de cel én de organen en weefsels waar deze cellen deel van uit maken. Eén van de eiwitten die essentieel zijn voor een goede vorming en transport van deze blaasjes is het zogenoemde Rab38, onder fokkers beter bekend als chocolate. De chocolate mutatie leidt tot een slechte werking van het blaasjes transport, waardoor de uiteindelijke melanosoom afwijkend is. Rab38 is ook betrokken bij het transport van allerlei andere blaasjes in de cel, en in muizen met een Rab38 mutatie (chocolate) is een verminderde longfunctie gevonden, doordat een stofje dat door longcellen wordt geproduceerd, ook niet goed kan worden uitgescheiden.

Afbeelding 3 Schematische weergave van een melanocyt. In de kern worden de genen afgelezen, wat vervolgens leidt tot eiwitproductie in het ER. Vanaf dit punt worden de eiwitten verder vervoerd door het Golgi en transportblaasjes. Uiteindelijk vindt de vorming van het melanosoom plaats waarin het melanine wordt geproduceerd. De uitgerijpte melanasoom migreert naar het dendrietuiteinde van de cel en geeft melanine door aan de haarvormende keratinocyt.

Er zijn twee typen melanosomen. In het ene type zitten enzymen die betrokken zijn bij de vorming van het rode bruin/zwarte eumelanine, terwijl de pheomelanosomen melanine maken dat van geel tot rood kan variëren. De ontwikkeling van het melanosoom is een essentieel en complex mechanisme waarbij naar schatting 20 verschillende genen zijn betrokken. Wanneer deze genen niet goed werken als gevolg van mutaties ontstaat vaak te weinig pigment. Maar ook veel van deze genen zijn betrokken bij de vorming van andere celblaasjes, bijvoorbeeld de blaasjes die verantwoordelijk zijn voor de aanmaak en transport van stollingseiwitten. Bij mutaties in deze klasse van kleurmutaties worden dan ook vaak problemen met de bloedstolling gevonden.

Als het melanosoom dan uiteindelijk wel is gevormd, kunnen er storingen in de normale functie optreden. Bijvoorbeeld het Silver eiwit vormt structuurtjes in het vroege melanosoom die belangrijk zijn voor het vastleggen van het later te vormen melanine. Andere eiwitten die een functie hebben in het melanosoom zijn een reeks van enzymen die de voorloperstofjes om kunnen zetten in het uiteindelijke melanine. Door de vele variaties in de werking van de genen die betrokken zijn bij de vorming van de melanosomen en hun productie van de pigmenten eumelanine en pheomelanosomen, kunnen we ons voorstellen dat er zeer veel verschillende kleurpigmenten kunnen ontstaan die later de kleur aan de vacht geven.

Transport van het melanosoom

Het pigment, van welke samenstelling dan ook, is nu gemaakt. Maar het zit nog niet in de haarcel. De gevulde melanosoom moet van zijn plaats in het midden van de cel worden verplaatst naar de rand van de cel, het zogenoemde dendriet uiteinde. Dit gaat via zogenoemde transportbanden die deel uitmaken van het celskelet. Aan de rand van de cel aangekomen wordt het melanosoom overgedragen op de keratinocyt, die de uiteindelijke haar zal vormen uit keratine. Hoe deze overdracht precies in zijn werk gaat is voor een groot deel nog onbekend, maar ook hier is weer een aantal genen bij betrokken die de vachtkleur kunnen bepalen. Over het transport van de melanosoom is meer bekend en een aantal van de betrokken genen is inmiddels geïdentificeerd. Eén van deze genen is dilute. Als dit niet goed werkt blijven er teveel melanosomen in het midden van de melanocyt liggen, in plaats van dat ze worden getransporteerd naar het dendrietuiteinde. Gevolg is dat de melanocyt donkerder wordt en de haar lichter. Wanneer bij mensen het dilute gen niet goed werkt ontstaat het zogenoemde Griscelli syndroom type 1. Dit kenmerkt zich door grijs haar en neurologische afwijkingen, hetgeen aantoont dat het dilute gen niet alleen een functie heeft in de melanocyte maar ook in vele andere cellen.

Eumelanine-pheomelanine wisselingen

Wanneer we naar de dekhaar van een wilde muis kijken, zien we een soort bandpatroon. Het uiteinde is zwart (eumelanine), dan een deel dat rood/geel is (pheomelanine) waarna de basis weer zwart is (eumelanine). Dit agouti patroon ontstaat omdat tijdens de groei van de haar er achtereenvolgens meer eumelanine, dan pheomelanine en dan weer eumelanine wordt gemaakt in de melanocyt. De wisseling in de functie van de twee verschillende typen melanosomen wordt aangestuurd vanuit een antenne op de grens van de cel. Deze melanocortin receptor (e, recessive yellow) bindt onder andere het celhormoon agouti. Als dit gebeurt, wordt er minder eu- en meer pheomelanine gemaakt wat een gele kleur geeft. Tijdens de haargroei wordt in het haarzakje eerst weinig, dan korte tijd meer, en uiteindelijk weer weinig agouti gevormd, waardoor de lichte band in het haar ontstaat.

Natuurlijk is er ook een aantal genen betrokken in het doorgeven van het signaal vanaf de melanocortin receptor naar de desbetreffende melanosomen. Het gen Mahogany is er één van en heeft dus zijn invloed om de melanine wisseling.

Algemene genen

Als laatste zijn er nog genen die algemene processen in het lichaam regelen, en ook belangrijk zijn in het maken van de vachtkleur. Twee daarvan zijn mottled en toxic milk. De eiwitten die door deze genen worden gecodeerd zijn betrokken bij het metabolisme van koper in het lichaam. Koper maakt deel uit van het enzym tyrosinase (albino), en zonder koper kan dit belangrijke eiwit dat verantwoordelijk is voor melanine productie niet werken. Het is dan ook logisch dat wanneer het koper metabolisme verstoord is (mottled), dit ook effecten heeft op de vachtkleur.

Tot slot

Uit het bovenstaande wordt duidelijk dat de vorming van de vachtkleur een heel complex mechanisme is. Eerst worden de neurale lijstcellen gevormd die zich vervolgens naar de juiste plek in de huid begeven. Uit deze cellen ontstaan dan de pigment vormende melanocyten. In deze cellen worden de melanosomen gevormd die het uiteindelijke eu- en pheo-melanine produceren. Deze pigmenten worden dan naar het uiteinde van de melanocyt getransporteerd waar ze worden overgedragen aan de haarvormende keratinocyt. Tijdens al deze stappen zijn verschillende genen actief, die alle hun eigen invloed hebben tijdens de verschillende fasen van de haarkleurvorming. We hebben ook gezien dat veel van deze genen nodig zijn tijdens allerlei andere processen in verschillende organen en weefsels, waardoor een bepaalde vachtkleur veelal gepaard gaat met andere, soms ernstige en soms meer subtiele, afwijkingen. Als fokker is het goed om dit altijd in het achterhoofd te houden.

Dr. Marcel AG van der Heyden

Bronnen:
D.C. Bennett, M.L. Lamoreux. The color loci of mice - a genetic century. Pigment Cell Research 2003;16:333-344.

E.N. Marieb, J. Mallatt. Human anatomy. Benjamin/Cummings Publishing Company, Redwood City, CA, USA, 1992

K. Osanai, R Oikawa, J Higuchi, M Kobayashi, K Tsuchihara, M Iguchi, H Jongsu, H Toga, DR Voelker. A mutation in Rab38 small GTPase causes abnormal lung surfactant homeostasis and aberrant alveolar structure in mice. Amercan Journal of Pathology 2008;173:1265-1274.

M.V. Schiaffino. Signaling pathways in melanosome biogenesis and pathology. The International Journal of Biochemistry & Cell Biology 2010;42:1094-1104.

Y. Shimomura, A.M. Christiano. Biology and genetics of hair. The Annual Reviews of Genomics and Human Genetics. 2010;11:109-132.

W.K. Silvers. The coat colors of mice. Springer Verlag, New York, 1979.

E. Steingrimsson, N.G. Copeland, N.A. Jenkins. Mouse coat color mutations: from fancy mice to functional genomics. Developmental Dynamics 2006;235:2401-2411.


Tabel 1: Overzicht van een aantal gekarakteriseerde genen die betrokken zijn bij de vorming van de vachtkleur

CodeOude naamCode Eiwit functie

Melanocyte ontwikkeling
Adamts20beltedbt Metalloprotease
Edatabbyta Vorming zweetklier, tanden en haren
Edn3lethal spottingls groei en differentiatie factor
Ednrbpiebald spotting sgroei factor receptor
Egfrdark skin 5dsk groei factor receptor
Kitwhite spottingW groei factor receptor
Mitfmicrophthalmiami transcriptie factor
Sox10dominant megacolon Domtranscriptie factor

Melanosoom componenten en hun voorlopers
Matpunderwhiteuw transport eiwit
Rab38chocolatecht positionering Tyrp1 enzym
SiSilversi melanosome matrix eiwit
Tyrcolor, albinoc melanosome enzym
Tyrp1brownb melanosoom eiwit

Melanosoom samenstelling en component transport
Ap3b1pearlpe celorganel transport
Cno Cappuccinocno organel vorming
Hsp6ruby-eyeru organel vorming
Lystbeigebg organel vorming en grootte

Melanosoom transport naar dentriet uiteind
e
Myo5adiluted melanosoom tranport
Rab27aashenash melanosoom transport

Eumelanin-pheomelanin regulatie
anon-agoutia eumelanine/pheomelanine wisseling
Atrnmahoganymg eumelanine/pheomelanine wisseling
Mgrn1mahoganoidmd melanin kleur

Algemene genen
Atp7amottledMo koper transport
Atp7btoxic milktx koper transport