Kanker in de muis - muizen spelen een grote rol in kankeronderzoek

Muizen worden al meer dan een eeuw ingezet in het kankeronderzoek. Sinds de ontwikkeling van nieuwe genetische technieken spelen zogenoemde genetisch gemodificeerde muismodellen een grote rol. Wat moeten we ons daarbij voorstellen? En zijn er ook andere diersoorten mogelijk? Anton Berns, wetenschappelijk directeur van het Nederlands Kanker Instituut / Antoni van Leeuwenhoek ziekenhuis in Amsterdam legt uit: "We zoeken altijd naar het meest geschikte systeem. En hoewel dat soms fruitvliegjes kunnen zijn, is vooral de muis van onschatbare waarde."

Stammen

Langdurig onderzoek heeft wereldwijd honderden 'zuivere' muizenstammen opgeleverd, ieder met eigen specifieke kenmerken. Deze muizen zijn met het oog op bepaalde kenmerken gefokt en gekruist. Het resultaat is dat ze genetisch identiek en even gevoelig zijn voor een bepaalde ziekte. Om kankeronderzoek te kunnen doen zijn deze muizenstammen heel belangrijk. Ten eerste voor de reproduceerbaarheid van de resultaten van een experiment. Ten tweede krijg je zo stammen met bepaalde, uitgesproken gevoeligheden, zoals een heel hoge frequentie van borstkanker.

Oncogenen

Bij bovengenoemd fokproces werd o.a. ontdekt dat een aantal kankersoorten door 'celextracten' van de ene muizenstam op de andere overdraagbaar zijn. "Door de hiervoor verantwoordelijke virussen te kennen hebben we veel geleerd over de oorzaak van kanker" vertelt Berns, "ook voor de grote meerderheid waarbij geen virussen betrokken zijn." Wat blijkt? De muizenvirussen nemen informatie - d.w.z. genen - op van de gastheer/vrouw en dragen deze over op een ander dier. Al in de jaren 70 was het mogelijk om deze relatief bescheiden genetische informatie te analyseren. Daardoor kwamen onderzoekers genen op het spoor die het ontstaan van tumoren bevorderen, de zogenaamde oncogenen. Berns benadrukt dat het hier niet om erfelijke vormen van kanker gaat, maar om sporadische kanker die ontstaat door toevallige mutaties in het DNA. "Zonder proefdieren waren we hier niet in zo'n vroeg stadium achtergekomen."

Nabouwen

Ook bij speciaal gefokte en geselecteerde muizenstammen blijft het ontstaan van kanker een kwestie van kans. Er moeten veel verschillende factoren samenkomen en omdat al die factoren afzonderlijk niet cruciaal zijn, zijn ze lastig op te sporen. Met de ontwikkeling van nieuwe genetische technieken en de bredere kennis over genetische oorzaken van kanker bij de mensen is het mogelijk om tumorontwikkeling in de muis genetisch 'na te bouwen'. Mutaties die in mensen een rol spelen worden in de muis gereproduceerd. Dat levert een kanker op die sterk lijkt om kanker bij de mensen. Op deze manier kan de tumorontwikkeling heel goed bestudeerd worden.

Twee effecten

"Dat moeten we ons zo voorstellen", legt Berns uit. "In tumoren die ook bij mensen ontstaan, hebben mutaties in het DNA twee soorten effect. De ťťn is dat de mutatie genen kapot kan maken en ze daarmee op non-actief zet zodat ze hun werk niet meer kunnen doen. De andere heeft als effect genen juist actiever te maken. Nu zijn er genen die als taak hebben te voorkomen dat cellen gaan delen. Dat zijn de tumorsuppressor of onderdrukkende genen. Zijn deze niet meer actief, dan gaan cellen juist wŤl delen. De actieve elementen, d.w.z. de oncogenen, hebben een tegenovergestelde werking maar het zelfde effect, namelijk de cel aanzetten tot delen. Om kanker op te wekken zijn meestal mutaties in beide type genen nodig."

Puinhoop

"Stel," vervolgt Berns, "we bootsen in een muis een specifieke, menselijke soort borstkanker na, met dezelfde fouten in het DNA. Door middel van genetische modificatie worden deze fouten heel specifiek in het genoom van de muis aangebracht waardoor deze een kans van 100 procent heeft op die kanker. Maar dat wil niet zeggen dat er geen andere mutaties nodig zijn. Die blijken spontaan op te treden en daarvoor wordt geselecteerd tijdens de tumorontwikkeling zodat we ze relatief makkelijk kunnen identificeren. Vervolgens kijken we of die mutaties ook bij mensen een rol spelen. Dat is de ene route. De andere is om proeven met muizen te gebruiken om behandelingen uit te testen: welke genen moeten we aanvallen om die ongebreidelde celdeling te stoppen? Dit laatste is erg belangrijk voor het ontwikkelen van gerichte behandelingen. Immers, tegen de tijd dat we normaliter een tumor bij een mens vinden, is die genetisch gezien zo'n puinhoop van ontregelde genen dat het vaak lastig is om uit te zoeken wat de meest geschikte doelen zijn om de therapie op te richten."

Onontbeerlijk

"Door onze studies in genetisch gemodificeerde muizen", besluit Berns, "krijgen we steeds meer inzicht in ontstaan, groei Ťn instandhouding van een tumor en wordt duidelijk welke genen daar een kritische rol bij spelen. Juist genen die daarbij nodig zijn vormen veelbelovende doelen voor therapie, ook voor erfelijke borstkanker. Zo zijn er op dit moment studies met muizen die indrukwekkende resultaten van bepaalde behandelingen laten zien. Dergelijke genetisch gemodificeerde muizen ontwikkelen spontaan specifieke kankers en verschaffen ons inzicht in hoe nieuwe medicijnen werken, hoe tumorcellen toch ontsnappen aan een bepaald middel en maar důůr blijven groeien, hoe er resistentie tegen bepaalde chemotherapie ontstaat of welke bijwerkingen te verwachten zijn. Maar ook - en dat gebeurt steeds meer in behandelingen - wat het effect van een combinatie van middelen is. Dat kunnen zowel combinaties van al bekende en bewezen medicijnen zijn, maar ook van bekende en nieuwe. En ook hier zijn dieren weer onontbeerlijk bij, bijvoorbeeld om vast te stellen hoe de verschillende medicijnen elkaar beÔnvloeden. Dat kun je onmogelijk bij patiŽnten doen. De farmaceutische industrie toont dan ook steeds meer belangstelling voor het gebruik van muizen die spontaan een tumor krijgen. En dat is voor de ontwikkeling van behandelingen van groot belang want die muismodellen lijken steeds meer op mensen met kanker zodat je echt appels met appels kunt vergelijken."

Met toestemming van WatIsGenomics geplaatst.
Link: http://www.watisgenomics.nl/genomics/genomics/i000708.html
Interview van: Anton berns

Lees meer op: http://www.watisgenomics.nl